【说明书修订日期】

核准日期：2019年3月28日
修改日期：2019年6月27日
2020年3月9日
2020年4月23日
2020年5月25日

【药品名称】

司库奇尤单抗注射液

【商品名称】

可善挺，Cosentyx

【英文名称】

Secukinumab Injection

【汉语拼音】

Sikuqiyou Dankang Zhusheye

【成份】

活性成份：司库奇尤单抗
司库奇尤单抗是在中国仓鼠卵巢细胞系(CHO-HPT1)中表达的，具有高亲和性的全人源单克隆抗体，属于IgG1/κ同种型亚类，可选择性结合人白介素-17A(IL-17A)并中和该细胞因子的生物活性。
分子量约为151kDa；两条重链均含有寡聚糖链。
辅料：海藻糖二水合物、L-组氨酸/组氨酸盐酸盐一水合物、L-蛋氨酸、聚山梨酯80、注射用水。

【性状】

无色至淡黄色液体。

【适应症】

银屑病
用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者。
强直性脊柱炎
用于常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎的成年患者。

【规格】

1ml:150mg

【用法用量】

须由在治疗方面有经验的医生指导和监督下使用本品。
用量
银屑病
本品的推荐剂量为每次300mg，分别在第0、1、2、3、4周进行皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。300mg剂量分2针给药，每针150mg。
同时，对于体重低于60kg的患者，给药剂量可以考虑150mg。
强直性脊柱炎
本品的推荐剂量为每次150mg，在第0、1、2、3和4周皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。
用法
本品应皮下注射给药。如可能，应避免在银屑病皮损部位进行注射。
如医生认为合适，患者在接受正规的皮下注射技术培训后，可自行注射本品。医生应确保对患者进行适当的随访，并指导患者按药品说明书中的使用说明注射完整剂量的司库奇尤单抗。使用说明见[司库奇尤单抗预装式注射器的使用操作和废弃处理说明]和[司库奇尤单抗预装式自动注射笔的使用操作和废弃处理说明]。
特殊人群
肾损伤/肝损伤
尚未在此类患者人群中进行本品的研究。
儿童患者
参见[儿童用药]。
老年患者
参见[老年用药]。

【不良反应】

安全性特征总结
本品最常报告的药物不良反应(ADRs)是上呼吸道感染(最常见的是鼻咽炎、鼻炎)。
不良反应的列表
按照MedDRA系统器官分类列出了本品在临床研究以及上市后经验中的ADRs(表1)。在每个系统器官分类中，按照频率对不良反应进行排列，最先列出的为最常见的反应。在每个频率分组中，按严重性降序列出了药物不良反应。此外，每种药物不良反应对应的频率分类均基于如下惯例：十分常见(≥1/10)，常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)以及不详(无法通过现有数据估计)。
在多种适应症(斑块状银屑病、强直性脊柱炎和其他自身免疫性疾病等)的盲法和开放的临床研究中，超过17,900例患者接受了本品治疗，共计有29,978例患者年的暴露量。其中超过11,700的患者暴露于本品至少一年的时间。本品的安全性特征在各个适应症中的表现是一致的。
表1  临床研究¹⁾和上市后经验中的不良反应列表

所选不良反应的描述
感染
在本品治疗斑块状银屑病的临床研究中，安慰剂对照期内(司库奇尤单抗组和安慰剂组分别有1,382例和694例患者接受了长达12周的治疗)，司库奇尤单抗组和安慰剂组中分别有28.7%和18.9%的患者报告了感染，这些感染病例大多数是不严重的、轻度至中度的上呼吸道感染，包括鼻咽炎等，当这些不良反应发生时，不需要停止本品治疗。粘膜和皮肤念珠菌病的病例也有增加，这些不良反应的发生与本品的药理作用一致，这些病例严重程度为轻度至中度，不严重，对标准治疗有效，不需要停止治疗。司库奇尤单抗组和安慰剂组中分别有0.14%和0.3%的患者发生了严重感染(见[注意事项])。
共3,430例患者接受了本品治疗，其中大部分进行了长达52周的治疗。整个治疗期间，接受本品治疗的患者中有47.5%的患者报告了感染(0.9例/患者随访年)，1.2%的患者报告了严重感染(0.015例/患者随访年)。
在本品治疗强直性脊柱炎等适应症的临床研究中观察到的感染率与本品在银屑病研究中观察到的结果相似。
中性粒细胞减少症
在银屑病Ⅲ期临床研究中，司库奇尤单抗组中观察到中性粒细胞减少症的频率高于安慰剂组，但大多数病例为轻度、一过性且可逆。在3,430例(0.5%)接受本品治疗的患者中，18例患者报告了中性粒细胞减少至低于1.0-0.5×10⁹/L(CTCAE 3级)，其中15例无剂量依赖性，且与感染不存在时间关系。没有更严重的中性粒细胞减少症的病例报告。在其余3例病例中报告了非严重感染，这3例病例对标准治疗具有常规反应且无需停用本品。
在强直性脊柱炎等适应症患者中发生中性粒细胞减少症的频率与银屑病患者相似。
曾报告了中性粒细胞减少至低于0.5×10⁹/L(CTCAE 4级)的罕见病例。
超敏反应
在临床研究中，观察到了荨麻疹和速发过敏反应的罕见病例(见[注意事项])。
免疫原性
本品治疗银屑病、强直性脊柱炎等适应症的临床研究显示，在长达52周的治疗期间仅有不到1%的患者出现抗司库奇尤单抗抗体。治疗中出现的抗药抗体中半数为中和性抗体，但与药物失效或PK异常无关。

【禁忌】

对本品活性成份或任何一种辅料存在重度超敏反应的患者禁用。
临床上重要的活动性感染(例如：活动性结核，见[注意事项])。

【注意事项】

感染
本品可能会增加感染的风险。临床研究中，在接受本品治疗的患者中观察到感染的发生(见[不良反应])，大多数为轻度或中度。
存在慢性感染或复发性感染病史的患者应慎用本品。
应指导患者在出现提示感染的体征或症状时，咨询医生意见。如患者出现严重感染，应对患者进行密切监测，并停用本品，直至感染消退。
临床研究中未报告结核病易感性增加，但活动性结核病患者不应给予本品治疗。潜伏性结核病患者在接受本品治疗之前应考虑进行抗结核病治疗。
炎症性肠病(IBD)
患有活动性炎症性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)的患者应慎用本品。在临床研究中司库奇尤单抗组和安慰剂组均观察到炎症性肠病加重病例，且某些病例病情较为严重。应对接受本品治疗的活动性炎症性肠病患者进行密切监测。
超敏反应
临床研究中，接受本品治疗的患者中曾观察到罕见的速发过敏反应。如发生速发过敏反应或其它严重的过敏反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。
乳胶敏感人群-预装式注射器
本品预装式注射器中可拆卸针帽含有天然胶乳的衍生物。针帽中未检测到天然胶乳，尚未在乳胶敏感人群中对本品预装式注射器的安全使用开展研究。
疫苗
活疫苗不得与本品同时使用(见[药物相互作用])。
接受本品治疗的患者可同时接受灭活疫苗或非活疫苗接种。
在一项研究中，接种脑膜炎球菌疫苗和灭活流感疫苗后，司库奇尤单抗组和安慰剂组中能够对脑膜炎球菌和流感疫苗产生足够免疫应答的健康受试者比例相似(即抗体效价至少增加4倍)。数据表明，本品不会抑制对脑膜炎球菌或流感疫苗的体液免疫应答。
对驾驶和操作机械能力的影响
本品对驾驶和操作机械能力并无影响或影响程度甚微。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇
孕妇使用本品的相关数据有限。动物研究并未显示本品对妊娠、胚胎/胎仔发育、分娩或产后发育存在直接或间接的有害影响。由于动物生殖研究不能完全预测人体反应情况，故只有当获益明确大于潜在风险时才可在妊娠期使用本品。
食蟹猴的胚胎发育研究中，在整个胚胎器官形成期和妊娠后期给药时，未观察到母体毒性、胚胎毒性或致畸性。
哺乳期妇女用药
尚不确定本品是否会分泌至人体乳汁中。由于免疫球蛋白可通过母乳分泌，哺乳期妇女应慎用本品。
生育力
对于有生育能力的妇女无特殊用药建议。
尚未评价本品对人类生育能力的影响。动物研究未显示本品对生育能力存在直接或间接的有害影响(见[药理毒理])。

【儿童用药】

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

【老年用药】

无需调整剂量(见[药代动力学])。

【药物相互作用】

活疫苗不得与本品同时使用(见[注意事项])。
在一项本品治疗斑块状银屑病的研究中，未见本品与咪达唑仑(CYP 3A4底物)间的相互作用。
在本品治疗关节炎(包括强直性脊柱炎等)的研究中，当本品与甲氨蝶呤(MTX)和/或皮质类固醇同时给药时，未观察到相互作用。

【药物过量】

临床研究中并未报告药物过量病例。
临床研究中曾使用高达30mg/kg的静脉给药剂量(约为2,000-3,000mg)，并未发现剂量限制性毒性。如发生药物过量情况，建议对任何不良反应的体征或症状进行监测，并立即进行适当的对症治疗。

【临床试验】

银屑病
在四项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究(ERASURE、FIXTURE、FEATURE、JUNCTURE)中，评价了本品治疗符合光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病患者的安全性和有效性。这四项研究评估了与安慰剂或依那西普相比，本品150mg和300mg的有效性和安全性。另一项研究(SCULPTURE)则对长期维持治疗方案与“按需再治疗”方案进行了评估。
在安慰剂对照研究纳入的2,403例患者中，79%的患者为既往未接受过生物制剂治疗的患者，45%的患者为非生物制剂治疗失败的患者，8%的患者为生物制剂治疗失败的患者[其中，6%的患者为抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗失败的患者，2%的患者为抗p40治疗失败的患者]。所有治疗组间的基线疾病特征基本一致；银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分的中位基线为19至20分，IGA mod 2011基线评分范围为“中度”(62%)至“重度”(38%)，中位基线体表面积(BSA)≥27%，中位皮肤病生活质量指数(DLQI)评分为10至12分。Ⅲ期研究中大约有15%至25%的患者在基线期患有银屑病关节炎(PsA)。
银屑病研究1(ERASURE)评价了738例患者。随机分配至司库奇尤单抗组的患者在第0、1、2、3、4周接受150mg或300mg给药，随后每月接受一次相同剂量给药。随机分配至安慰剂组的患者，如在第12周无应答，则会在第12、13、14、15周接受本品治疗(150mg或300mg)，随后从第16周开始每月接受一次相同剂量的给药。在接受研究药物首次给药后，对所有患者进行为期52周的随访。
银屑病研究2(FIXTURE)评价了1,306例患者。随机分配至司库奇尤单抗组的患者在第0、1、2、3、4周接受150mg或300mg给药，随后每月接受一次相同剂量给药。随机分配至依那西普组的患者接受50mg，每周2次，持续12周；随后50mg，每周1次的给药剂量。与研究1一致，随机分配至安慰剂组的患者如在第12周无应答，则会在第12、13、14、15周接受本品治疗(150mg或300mg)，随后从第16周开始每月接受一次相同剂量的给药。在接受研究药物首次给药后，对所有患者进行为期52周的随访。
银屑病研究3(FEATURE)评价了177例患者。随机分配至使用预装式注射器给药的司库奇尤单抗组或安慰剂组治疗12周，评估通过预装式注射器自行给予本品的安全性、耐受性和可用性。随机分配至司库奇尤单抗组的患者在第0、1、2、3、4周接受150mg或300mg给药，随后每月接受一次相同剂量给药。随机分配至安慰剂组的患者在第0、1、2、3、4周接受安慰剂治疗，随后每月接受一次相同剂量给药。
银屑病研究4(JUNCTURE)评价了182例患者。随机分配至使用预装式注射笔给药的司库奇尤单抗组或安慰剂组治疗12周，评估通过预装式注射笔自行给予司库奇尤单抗的安全性、耐受性和可用性。与研究3一致，随机分配至司库奇尤单抗组的患者在第0、1、2、3、4周接受150mg或300mg给药，随后每月接受一次相同剂量给药。随机分配至安慰剂组的患者在第0、1、2、3、4周接受安慰剂治疗，随后每月接受一次相同剂量给药。
银屑病研究5(SCULPTURE)评价了966例患者。所有患者在第0、1、2、3、4、8、12周时接受本品150mg或300mg给药，随后随机接受相同剂量的维持方案(从第12周开始，每月一次)或相同剂量的“按需再治疗”方案。由于研究结果显示随机接受“按需再治疗”方案的患者未能充分维持疗效，故建议采取每月一次固定的维持治疗方案。
安慰剂和阳性对照研究中的共同主要终点为第12周时与安慰剂组相比达到PASI 75应答以及IGA mod 2011“清除”或“几乎清除”的患者比例(见表2和表3)。通过PASI 75/90/100应答和IGA mod 2011“清除”或“几乎清除”应答等各项有效性终点评估，显示本品300mg可更好改善皮损，尤其是达到“清除”或“几乎清除”的患者比例更高，并在第16周达到疗效峰值，故建议使该剂量。
对中度至重度银屑病患者进行的事后亚组分析发现，体重以及疾病严重度较轻的患者可在本品150mg剂量水平达到较好的治疗反应。
表2  银屑病研究1、3和4(ERASURE、FEATURE和JUNCTURE)中PASI 50/75/90/100应答和IGA* mod 2011“清除”或“几乎清除”临床应答的总结

* IGA mod 2011为一份5级量表，包括“0=清除”、“1=几乎清除”、“2=轻度”、“3=中度”或“4=重度”，用于表明医生通过浸润、红斑和鳞屑情况对银屑病严重程度作出的整体评估结果。治疗成功描述为“清除”或“几乎清除”，表现为无银屑病病症或正常至粉红的病变肤色、斑块未见增厚、无脱屑或轻微的局部脱屑。
**与安慰剂比较，多重性校正后的p值：p＜0.0001。
表3  银屑病研究2(FIXTURE)的临床应答总结

** 相比依那西普的p值：p=0.0250
另一项银屑病研究(CLEAR)对676例使用本品与乌司奴单抗治疗的患者进行了评价。结果显示本品300mg达到了主要和关键次要终点，表现为第16周时的PASI 90应答率(主要终点)、第4周时PASI 75应答的起效速度和第52周时的长期PASI 90应答率优于乌司奴单抗。对于PASI 75/90/100应答和IGA mod 2011 0或1分应答(“清除”或“几乎清除”)终点，本品与乌司奴单抗相比显示更强的疗效，此优势在治疗早期便可观察到并一直持续至第52周。
表4  CLEAR研究的临床应答总结

本品对既往未接受系统治疗、既往未接受生物制剂治疗、已接受过生物制剂/抗TNF治疗以及生物制剂/抗TNF治疗失败患者均有效。
本品在300mg剂量水平下可快速起效，至第3周平均PASI降低了50%(如下图所示)。
图1  研究1(ERASURE)中平均PASI评分相比基线变化的百分比时程

所有斑块状银屑病Ⅲ期研究中包含了约15%至25%基线期合并银屑病关节炎的患者。该患者人群中PASI 75的改善情况与总体斑块状银屑病人群相似。
在安慰剂对照研究1和研究2的银屑病关节炎患者亚组中，使用HAQ-残疾指数(HAQ-DI)对患者的身体功能进行了评估。在这些患者中，本品150mg和300mg剂量组患者的HAQ-DI评分相比基线的改善(150mg和300mg剂量组HAQ-DI在12周时分别平均降低了-27.5%和-50.2%)高于安慰剂组患者(-8.9%)。这一改善一直持续至第52周。
斑块状银屑病的特殊部位/形式
另两项安慰剂对照研究中，甲银屑病患者(TRANSFIGURE，198例患者)和掌跖斑块状银屑病患者(GESTURE，205例患者)接受本品治疗均可见改善。TRANSFIGURE研究通过对中度至重度斑块状银屑病伴甲受累患者的甲银屑病严重程度指数(NAPSI%)相比基线的显著改善来评估，显示本品在第16周时疗效优于安慰剂(300mg：46.1%；150mg：38.4%；安慰剂：11.7%)。GESTURE研究，通过对中度至重度掌跖斑块状银屑病患者的ppIGA 0或1应答(“清除”或“几乎清除”)的显著改善来评估，显示本品在第16周时疗效优于安慰剂(300mg：33.3%；150mg：22.1%；安慰剂：1.5%)。
一项安慰剂对照研究(SCALP)评价了102例中度至重度头皮银屑病患者[定义为银屑病头皮严重程度指数(PSSI)评分≥12分，IGA mod 2011仅头皮评分≥3分，头皮受累表面积至少达30%]，其中62%的患者头皮受累表面积至少达50%。结果显示第12周时，本品300mg疗效优于安慰剂，具体表现为PSSI 90应答率(52.9%相比2.0%)和仅评估头皮的IGA mod 2011 0或1应答率(56.9%相比5.9%)较基线时显著改善。截至第3周观察到本品300mg组中两个终点的有效性均大于安慰剂组。在接受本品治疗持续至第24周的患者中，临床疗效均获得持续改善(PSSI 90应答率为58.8%，仅评估头皮的IGA mod 2011 0或1应答率为62.7%)。
生活质量/患者报告的结局
银屑病研究1-4显示，与安慰剂组相比，本品治疗第12周时患者的DLQI(皮肤病生活质量指数)相比基线获得具有统计学意义的显著改善。安慰剂对照的银屑病研究1(ERASURE)和研究2(FIXTURE)中，本品300mg组、150mg组和安慰剂组第12周时DLQI相比基线的平均减少(改善)范围分别为-10.4至-11.6、-7.7至-10.1以及-1.1至-1.9，这些改善维持可达52周。
银屑病研究1(ERASURE)和研究2(FIXTURE)显示，经银屑病症状日记证实，与安慰剂组相比，本品治疗第12周时患者报告的头皮瘙痒、疼痛和脱屑体征和症状相比基线获得具有统计学意义的显著改善。
与乌司奴单抗对照的银屑病研究(CLEAR)显示，与乌司奴单抗治疗组相比，本品治疗第4周时患者的DLQI相比基线获得具有统计学意义的显著改善，并且这些改善维持可达52周。与乌司奴单抗治疗组相比，本品治疗的患者的工作生产力和活动障碍问卷-银屑病结局(WPAI-PSO)获得较大改善。
与乌司奴单抗对照的银屑病研究(CLEAR)显示，经银屑病症状日记证实，与乌司奴单抗治疗组相比，本品治疗第16周和第52周时患者报告的头皮瘙痒、疼痛和脱屑体征和症状相比基线获得具有统计学意义的显著改善。
安慰剂对照的头皮银屑病研究(SCALP)显示，与安慰剂组相比，本品治疗的患者第12周时通过Scalpdex测量的HRQoL(健康相关生活质量指数)相比基线获得具有统计学意义的显著改善。这些改善从第4周开始出现，并可维持至第24周。
安慰剂对照的头皮银屑病研究(SCALP)显示，本品治疗第12周时患者报告的头皮瘙痒(-59.4%)、疼痛(-45.9%)和脱屑(-69.5%)体征和症状相比基线获得具有统计学意义的显著改善(降低)，而安慰剂组患者的头皮瘙痒(7.7%)和疼痛(38.5%)出现恶化，脱屑改善较小(-4.7%)。
中国群组研究
以中国患者为主(441/543名)的Ⅲ期研究(CAIN457A2318)，旨在评估本品在中度至重度斑块状银屑病患者中的有效性和安全性。
患者按2:1:1的比例分配至以下治疗组之一：本品300mg组、150mg组和安慰剂组。随机分配至本品组的患者在第0、1、2、3、4周时接受150mg或300mg给药，之后调整为每月一次相同剂量给药。随机分配至安慰剂组的患者如在第12周时无应答，则在第12、13、14、15周时转而接受本品300mg给药，第16周开始调整为每月一次相同剂量给药。从首次给予研究药物开始，对所有患者进行最长52周的随访。
第12周时，研究达到了主要终点(即由PASI 75应答和IGA mod 2011 0或1应答组成的共同主要疗效终点)及关键性次要终点(即PASI 90应答)。第12周时的关键疗效终点证明(见表5)，本品300mg和150mg在中国中度至重度斑块状银屑病患者中的疗效相比安慰剂具有统计学显著性及临床意义的优效性。
表5  研究A2318临床应答总结(中国患者亚群，N=441)

本品300mg和150mg组的应答率持续增高，约在第16周达到峰值，并持续至第52周。
在第12周的PASI 75应答者和IGA mod20110或1应答者中，大多数患者在第52周维持了应答(PASI 75:300mg组为96.6%，150mg组为85.7%；IGA mod20110或1：300mg组为81.0%，150mg组为72.6%)。
本品300mg和150mg比安慰剂起效更快，早至第2周即出现PASI 75应答者和IGA mod 2011 0/1应答者，在第3周出现PASI 90应答者，在第4周出现PASI 100应答者。PASI评分的变化支持本品，特别是300mg的快速起效。本品300mg和150mg组分别在第3周和第4周时PASI评分较基线平均降低≥50%，但安慰剂组在任何访视中均未见此结果。
本品300mg和150mg剂量组在第12周达到DLQI 0或1应答的患者比例分别为41.6%和28.2%，均显著高于安慰剂组(1.8%)(p＜0.0001)。
对中度至重度银屑病患者进行的事后亚组分析发现，体重以及疾病严重度较轻的患者可在本品150mg剂量水平达到较好的治疗反应。
强直性脊柱炎
在两项随机、双盲安慰剂对照的Ⅲ期研究中，评价了本品对590例接受过非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇或缓解病情抗风湿药(DMARD)治疗的活动性强直性脊柱炎(AS)(Bath强直性脊柱炎疾病活动指数[BASDAI]≥4)患者的安全性和有效性。在强直性脊柱炎研究1(AS1研究)和强直性脊柱炎研究2(AS2研究)中，患者诊断为AS的中位时间为2.7至5.8年。
这些研究评价了75mg和150mg的本品以及安慰剂在静脉或皮下负荷剂量方案下的有效性和安全性。在AS1研究和AS2研究中，分别有27.0%和38.8%的患者既往接受过抗-TNFα药物治疗，并由于缺乏疗效或不耐受情况而停用了抗-TNFα药物(抗-TNFα-IR患者)。
AS1研究(MEASURE 1)中评价了371例患者，其中分别有14.8%和33.4%的患者合并使用了MTX或柳氮磺胺吡啶。随机分配至司库奇尤单抗治疗组的患者在第0周、第2周和第4周时接受10mg/kg静脉给药，随后每4周进行一次75mg或150mg皮下给药。被随机分配至安慰剂组的患者，如患者在第16周无应答，则该患者会在第16周时接受司库奇尤单抗治疗(75mg或150mg)，随后每4周接受一次相同剂量的司库奇尤单抗。被随机分配至安慰剂组的患者，如患者在第16周有应答，则该患者会在第24周时接受司库奇尤单抗治疗(75mg或150mg)，随后每4周接受一次相同剂量的司库奇尤单抗。本研究的主要终点是第16周时国际脊柱关节炎评估协会(ASAS20)标准至少改善20%。
AS2研究(MEASURE 2)中评价了219例患者，其中分别有11.9%和14.2%的患者合并使用了MTX或柳氮磺胺吡啶。随机分配至司库奇尤单抗治疗组的患者在第0、1、2、3和4周接受75mg或150mg剂量皮下给药，随后每4周接受一次相同剂量给药。基线期时被随机分配至安慰剂组的患者在第16周时接受司库奇尤单抗皮下给药治疗(75mg或150mg剂量)，每4周一次。本研究的主要终点为第16周时的ASAS 20。
临床应答
体征和症状
在AS2研究中，第16周时，与安慰剂组相比，司库奇尤单抗150mg剂量组中ASAS20、ASAS40、高敏C反应蛋白(hsCRP)、ASAS 5/6和BASDAI评分获得显著改善(见表6)。
表6  AS2研究中第16周时的临床应答

ASAS20应答标准的主要组分和其他疾病活动度改善的结果参见表7。
表7  AS2研究中第16周时ASAS20应答标准的主要组分和其他疾病活动度评估

在AS2研究中，接受司库奇尤单抗150mg治疗的患者在给药第1周(对于ASAS20)便起效(优于安慰剂)。各访视达到ASAS20应答的患者百分比可见图2。
图2  截至第16周AS2研究中的各时间点ASAS 20应答  

与安慰剂组相比，在司库奇尤单抗150mg剂量组中未经抗TNFα治疗患者(68.2%相比31.1%；p<0.05)和抗TNFα-IR患者(50.0%相比24.1%；p＜0.05)第16周时的ASAS20应答均获改善。
AS1和AS2研究结果均显示，在给药第16周时，司库奇尤单抗治疗组患者(AS2研究中的150mg剂量和AS1研究中的两种剂量方案)的体征和症状获得显著改善，未经抗TNFα治疗患者和抗TNFα-IR患者中应答幅度相当，并且有效性均维持至给药后第52周。两项研究中，未经抗TNFα治疗患者和抗TNFα-IR患者在给药第16周时体征和症状的应答幅度(相比安慰剂的治疗差异)相似，未经抗TNFα治疗患者中的绝对缓解率较高。两项研究中，未经抗TNFα治疗患者和抗TNFα-IR患者中，有效性均维持至给药后第52周。
脊柱活动度
通过BASMI评估给药52周后的脊柱活动度。在AS2研究(150mg)和AS1研究(150mg)中，在给药后第4、8、12和16周时，与安慰剂组相比，司库奇尤单抗治疗组患者每种BASMI组分在数值上获得较大改善。
身体功能和健康相关生活质量
在AS2研究中，截止第16周，与安慰剂组患者相比，司库奇尤单抗150mg剂量组患者的身体功能(通过BASFI评估)(-2.15相比-0.68，p＜0.0001)和疼痛(总体和夜间背痛量表)(-29.64相比-9.64，p＜0.0001)获得改善。
第16周时，与安慰剂组患者相比，司库奇尤单抗治疗组患者通过慢性病治疗功能评估-疲劳量表[FACIT-F]量表评分报告的疲乏(疲劳)以及通过ASQoL测量的健康相关生活质量(LS均值变化：-4.00相比-1.37，p＜0.001)和SF-36躯体健康状况(SF-36PCS)(LS均值变化：6.06相比1.92，p＜0.001)获得改善。第16周时，与安慰剂组相比，司库奇尤单抗150mg剂量组中工作生产力和活动障碍问卷-一般健康问卷[WPAI-GH]中四项评估中的三项获得改善。这些改善持续至第52周。
在AS1研究中，第16周时，与安慰剂组患者相比，司库奇尤单抗治疗组患者的身体功能(通过BASFI、总体和夜间背痛量表、FACIT疲劳、ASQoL、EQ-5D和SF-36躯体健康状况获得改善。第16周时还观察到工作生产力(通过WPAI-GH测量)在数值上出现大幅增加(未进行显著性检验)。身体功能的这些改善均持续至第52周。
中国群组研究
以中国患者为主的Ⅲ期研究(CAIN457F2308)，旨在评估本品在强直性脊柱炎患者中的有效性和安全性。该研究共纳入患者458名，其中327名(71.4%)患者来自中国。
患者以2:1比例随机分配至以下治疗组：司库奇尤单抗150mg和安慰剂组。随机分配至司库奇尤单抗组的患者在第0、1、2、3和4周时接受150mg皮下注射给药，之后调整为每4周一次相同剂量给药。在第16周时，所有患者均转换为开放的司库奇尤单抗150mg皮下注射给药。研究治疗将持续至第48周。
在第16周时，研究达到了主要目的(ASAS 20应答)及所有其他关键次要目的(第16周ASAS 40应答、高敏C-反应蛋白(hsCRP)、ASAS 5/6、BASDAI评分和ASAS部分缓解)(见表8)。中国人群中的疗效始终与总研究人群相似。
表8  研究CAIN457F2308中第16周临床疗效总结

与安慰剂相比，*p＜0.01；**p＜0.0001
与安慰剂治疗患者相比，司库奇尤单抗治疗患者报告了健康相关生活质量改善，评估指标为ASQoL(LS平均改变：-4.83相比于-2.93，p＜0.0001)和SF-36躯体健康状况(SF-36 PCS)(LS平均改变：7.43相比于4.60，p＜0.0001)。

【药理毒理】

药理作用
司库奇尤单抗是一种全人源IgG1单克隆抗体，能够选择性结合细胞因子-白细胞介素17A(IL-17A)并抑制其与IL-17受体的相互作用。IL-17A是人体正常炎症和免疫应答过程中天然形成的细胞因子。司库奇尤单抗可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。
研究表明银屑病斑块中IL-17A水平升高。而司库奇尤单抗能够降低银屑病斑块的表皮中性粒细胞和IL-17A水平。司库奇尤单抗治疗后第4周和第12周测得的血清总体IL-17A(游离的和与司库奇尤单抗结合的IL-17A)水平出现升高。这些药效学活性来源于一些小型探索性研究。目前，这些药效学活性与司库奇尤单抗发挥临床疗效的作用机制之间的关系尚不明确。
在银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者的血液中发现分泌IL-17A的淋巴细胞和先天免疫细胞数目增加以及IL-17A水平升高。
毒理研究
生殖毒性
雌、雄小鼠于交配前和交配期每周一次皮下注射给予司库奇尤单抗鼠源类似物，剂量高达150mg/kg，未见对生育力的明显影响。
在食蟹猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴于器官形成期每周一次皮下注射给予司库奇尤单抗，剂量高达150mg/kg(按照mg/kg折算，约为人最大推荐剂量的30倍)，未见胎仔畸形或胚胎-胎仔发育毒性。
在小鼠围产期毒性试验中，小鼠于妊娠第6、11和17天及产后第4、10和16天皮下注射给予司库奇尤单抗鼠源类似物，剂量高达150mg/kg，子代的功能、形态和免疫发育均未见给药相关的影响。
致癌性
尚未在动物研究中评估司库奇尤单抗的致癌或致突变潜力。一些已发表文献显示，IL-17A在体外可直接促进癌细胞侵袭，而其他一些研究报告则认为IL-17A能够促进T细胞介导的肿瘤排斥反应。在小鼠中采用中和抗体清除IL-17A，可以抑制肿瘤生长。尚不清楚小鼠模型的试验结果与人恶性肿瘤风险的相关性。

【药代动力学】

在银屑病关节炎、强直性脊柱炎等适应症的患者中观察到的PK特征与斑块状银屑病患者中表现的PK特征相似。
吸收
健康受试者接受300mg本品单次皮下给药后，司库奇尤单抗的血清浓度于给药后2至14天达到峰值，血清峰浓度值为43.2±10.4μg/ml。
基于群体药代动力学分析的结果，斑块状银屑病患者接受150mg或300mg本品单次皮下给药后，司库奇尤单抗的血清浓度于给药后5至6天达到峰值，血清峰浓度值分别为13.7±4.8μg/ml和27.3±9.5μg/ml。
基于群体药代动力学分析的结果，在开始治疗的第一个月每周给药一次，司库奇尤单抗的血清浓度于起始治疗后第31至34天达到峰值。
模拟显示，皮下注射150mg或300mg本品后，司库奇尤单抗的稳态峰浓度(Cmax,ss)分别是27.6μg/ml和55.2μg/ml。群体药代动力学分析结果显示，按每4周给药一次的方案进行给药，在起始给药20周后达到稳态浓度。
与单次给药后的暴露量相比，群体药代动力学分析的结果显示，在维持治疗期间重复每月给药一次，患者血清峰浓度和曲线下面积(AUC)升高至2倍。
群体药代动力学分析表明，本品在斑块状银屑病患者中的平均绝对生物利用度是73%。绝对生物利用度的范围是60%至77%。
分布
斑块状银屑病患者接受单次静脉给药后的终末期表观分布容积(Vz)的均值范围为7.10-8.60 L，这表明司库奇尤单抗仅有限分布于外周房室。
生物转化
大多数IgG在液相或受体介导的内吞作用之后，通过细胞内分解代谢而消除。
消除
斑块状银屑病患者接受单次静脉给药后的平均系统清除率(CL)范围为0.13-0.36 L/天。在群体药代动力学分析中，斑块状银屑病患者的平均系统清除率为0.19 L/天。CL不受性别影响且无剂量和时间依赖性。
据群体药代动力学分析评估，斑块状银屑病患者中，平均消除半衰期为27天；静脉给药的银屑病研究显示，消除半衰期范围为18-46天。
线性/非线性
在多项研究(静脉给药剂量范围为0.3mg/kg单次至10mg/kg三次，皮下给药剂量范围为25mg单次至300mg多次)中确定了司库奇尤单抗在斑块状银屑病患者中单次给药和多次给药后的药代动力学特征，显示暴露量与剂量成比例关系。
特殊人群
老年患者
纳入有限数量的老年患者(其中71例患者的年龄≥65岁，7例患者的年龄≥75岁)的群体药代动力学分析结果显示，65岁及65岁以上受试者中司库奇尤单抗的表观清除率与65岁以下受试者相似。
肾损伤或肝损伤患者
肾损伤或肝损伤患者无可用的药代动力学数据。本品原型药物(一种IgG单克隆抗体)的肾脏清除率较低，且占总清除的比重较小。IgG主要通过分解代谢被消除，预期肝损伤不会影响本品的清除率。
体重对药代动力学的影响
司库奇尤单抗清除率和表观分布容积随体重增加而升高。

【贮藏】

冷藏条件下(2-8℃)保存，不得冷冻。
应将本品置于原包装中避光保存直至使用。请勿摇晃，以免产生泡沫。本品不含防腐剂；请废弃未使用的部分。

【包装】

以下内容适用于“司库奇尤单抗预装式注射器”：
将含有司库奇尤单抗的注射液灌装入1ml预装式注射器的玻璃针筒中，并且用连接在活塞杆(注意：活塞杆为安全性装置的一部分)上的橡胶塞封闭针筒。针头采用橡胶针帽包裹；刚性外壳可以稳定并且保护密封系统。针筒、针头和推杆进行硅化处理。注意彩色编码环的颜色为粉色。
包装规格：每盒1支；每盒2支。
以下内容适用于“司库奇尤单抗预装式自动注射笔”：
将司库奇尤单抗预装式注射器安装在一个自动注射笔中，即组成了司库奇尤单抗预装式自动注射笔。本注射笔具有透明的观察窗，所含的预装式注射器来自于司库奇尤单抗预装式注射器。
包装规格：每盒1支(预装式自动注射笔)；每盒2支(预装式自动注射笔)。

【有效期】

24个月

【执行标准】

进口药品注册标准JS20190059

【进口药品注册证号】

S20190023

【药品上市许可持有人】

名称：Novartis Pharma Schweiz AG
地址：6343 Risch, Switzerland

【生产企业】

生产厂：Novartis Pharma Stein AG
生产地址：Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
[境内联系机构]
名称：北京诺华制药有限公司
地址：北京市昌平区永安路31号
邮政编码：102200
联系方式：400 621 3132
          800 810 1555(仅供座机拨打)
传真：010 6505 7099
网址：www.novartis.com.cn

【附件】

[司库奇尤单抗预装式注射器的使用操作和废弃处理说明]
注射前，从冰箱中取出本品，在不取下针帽的情况下，待其温度升至室温后(15-30分钟)使用。
给药前，通过目视检查本品有无颗粒物以及是否发生变色。如发现液体内存在可见颗粒物，或液体浑浊、变色，则不得使用。
本品从冰箱取出后须在1小时内使用。

	从司库奇尤单抗预装式注射器上小心取下针帽。废弃针帽。这时您可能会看到针尖上存在液滴，这属于正常现象。
	轻轻地捏住注射部位的皮肤，并插入针头，如图所示。将针头完全插入皮肤，以确保充分给药。
	握住预装式注射器，如图所述，并缓慢将注射器活塞推至底部，如此活塞头将完全处于针套翼之间。 握住注射器，继续按住活塞，持续5秒。
	在按住活塞的同时，小心将针头从注射部位拔出。
	慢慢地放开活塞，并使针套自动套住针头。 注射部位可能会出现少量出血。可用棉花球或纱布按在注射部位，持续10秒。请勿擦拭注射部位。如需要，可在注射部位贴一小片创可贴。

废弃处理说明

将使用过的预装式注射器丢弃至利器容器(可关闭的防刺破容器)中。为了您和他人的安全和健康，绝不能重复使用针头和使用过的注射器。

[司库奇尤单抗预装式自动注射笔的使用操作和废弃处理说明]
在未接受医生、护士或药剂师的培训之前，请不要尝试自行注射。

注射所需工具：

在注射之前：

	1.注射前重要安全性检查： 注射前，应目视检查本品溶液应为澄清液体，溶液呈无色至浅黄色。 如发现液体内存在可见颗粒物，或液体浑浊或明显呈棕色，请勿使用本注射笔。液体中可能会有小气泡，这属于正常。 如已超过了司库奇尤单抗预装式自动注射笔的有效期，请勿使用。 如果安全密封已损坏，请勿使用。  如检查时发现司库奇尤单抗预装式自动注射笔存在上述任何问题，请联系您的药剂师。
	2a.选择注射部位： 建议在大腿前侧进行注射。也可在小腹进行注射，但不可在肚脐周围2英寸以内的部位注射。 每次自行注射时，请选择不同的部位进行注射。 不得在压痛、挫伤、泛红、瘢痕或硬结部位进行注射。避免在有疤痕或妊娠纹的部位注射。
	2b.仅适用于护理人员和医护专业人员： 如由护理人员或医护专业人员为您注射，则也可在外上臂进行注射。
	3.清洁注射部位： ·用热肥皂水洗手。 ·用酒精棉在注射部位进行环形清洁。并在注射之前使其自然风干。 ·在注射之前请勿再次触摸清洁过的部位。

进行注射：

	4.取下笔帽： ·仅在您准备使用司库奇尤单抗预装式自动注射笔时才可取下笔帽。 ·按箭头方向拧下笔帽。 ·取下笔帽后将其扔掉。请勿试图将笔帽盖回注射笔上。 ·取下笔帽后，应在5分钟内使用司库奇尤单抗预装式自动注射笔。
	5.握住司库奇尤单抗预装式自动注射笔： ·握住预装式自动注射笔，与清洁过的注射部位垂直。 正确           错误

您在注射前必须阅读这些说明。 在注射过程中，您将会听到2声清晰的咔嗒声。 第一声咔嗒声说明注射开始。几秒钟之后，会发出第二声咔嗒声，这一声说明注射基本完成。 您须一直握住司库奇尤单抗预装式自动注射笔，并紧按于皮肤上，直至您看到绿色的指示标记填满观察窗，而且不再移动。

	6.开始注射： 将司库奇尤单抗预装式自动注射笔紧按于皮肤上，开始注射。 第一声咔嗒声说明注射开始。 保持将预装式自动注射笔按于皮肤上。 绿色的指示标记显示了注射的进度。
	7.完成注射： 请注意第二声咔嗒声。这说明注射基本完成。 检查绿色的指示标记是否填满观察窗，并且是否已停止移动。 这时可拔出预装式自动注射笔。

注射之后：

	8.检查绿色的指示标记是否填满观察窗： ·这说明药物已经注射完毕。如果您无法看到绿色的指示标记，请联系您的医生。 ·注射部位可能会出现少量出血。可用棉花球或纱布按在注射部位，持续10秒。请勿擦拭注射部位。如需要，可在注射部位贴一小片创可贴。
	9.废弃司库奇尤单抗预装式自动注射笔： ·将使用过的预装式自动注射笔丢弃在利器容器(即，可关闭的防刺破容器或类似容器)中。 ·绝不可尝试再次使用本品。

废弃处理的特殊注意事项
无